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Raloxifeno: Un modulador del receptor de estrógeno selectivo LIBERTE. AAFP miembros y suscriptores de pago: Entre para obtener acceso gratuito. Todos los demás: comprar el acceso en línea. LIBERTE. Comprar acceso en línea a leer la versión completa de este artículo. JANINE SCOTT A., M. D. Duke / Área Regional del Sur Health Education Center, Fayetteville, Carolina del Norte Carlos C. da Cámara, Doctor en Farmacia. Facultad de Farmacia, Buies Creek, Carolina del Norte Universidad de Campbell J. ELIZABETH TEMPRANA, Doctor en Farmacia. Universidad de Carolina del Norte de Farmacia, Chapel Hill, Carolina del Norte Am Fam Physician. 1999 Sep 15; 60 (4): 1131-1138. Vea el folleto de información del paciente relacionados con el raloxifeno y la osteoporosis. escrita por los autores de este artículo. Artículo secciones El raloxifeno es un modulador selectivo del receptor estrogénico que produce dos efectos similares al estrógeno agonista sobre el metabolismo óseo y de los lípidos y efectos similares al estrógeno antagonista sobre el endometrio del útero y el tejido mamario. Debido a su selectividad del tejido, el raloxifeno puede tener menos efectos secundarios que se observan normalmente con la terapia de estrógeno. Los efectos adversos más comunes de raloxifeno son los sofocos y calambres en las piernas. El fármaco también se asocia con un aumento del riesgo de eventos tromboembólicos. Las actividades estrogénicas beneficiosos de raloxifeno incluyen una disminución de los niveles totales y de baja densidad de colesterol de lipoproteínas y un aumento de la densidad mineral ósea. El raloxifeno ha sido etiquetado por la Food and Drug Administration de EE. UU. para la prevención de osteoporosis. Sin embargo, sus efectos sobre el riesgo de fractura y su capacidad de proteger contra las enfermedades cardiovasculares aún no se han determinado. También se están realizando estudios para determinar su impacto en la reducción de mama y cáncer de endometrio. El reemplazo de estrógeno se considera el enfoque de primera línea para la prevención y el tratamiento de múltiples enfermedades que afectan a la salud de las mujeres. Ha sido ampliamente recomendado para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis, reducción del riesgo de mortalidad por enfermedad cardiovascular, la mejora de los perfiles de lípidos, mejora de los signos y síntomas de la menopausia y la posible protección contra el desarrollo de enfermedad 1 3 de Alzheimer Aunque la terapia de reemplazo de estrógeno se considera generalmente eficaz, su uso a largo plazo no está exento de riesgos importantes. Un nuevo análisis reciente de 90 por ciento de los datos de observación en todo el mundo sobre la relación entre la terapia de reemplazo hormonal y el cáncer de mama mostró que el riesgo de este cáncer puede incrementarse en las mujeres que están tomando estrogen.4 El riesgo de cáncer de endometrio también se incrementa en las mujeres con una útero intacto que toman estrógenos sin oposición por mucho tiempo períodos1. 5 Además, la terapia de reemplazo de estrógenos se ha asociado con un mayor riesgo de events.6 tromboembólico. 7 Otros efectos secundarios significativos de reemplazo de estrógeno son sangrado vaginal e inflamación de mama y tenderness.8 Debido a los posibles efectos secundarios y riesgos, las mujeres a menudo se niegan a ser tratados con estrógenos, y los médicos pueden ser reacios a prescribir. Por otra parte, la tasa global de cumplimiento entre las mujeres con terapia de estrógenos es relativamente pobres.8 En un esfuerzo por ampliar las opciones de tratamiento disponibles para las mujeres posmenopáusicas, los esfuerzos de investigación se han dirigido al desarrollo de compuestos que mantener los beneficios de la vasomotora, esquelético y cardiovascular de la terapia de reemplazo de estrógeno, pero que tienen poco o ningún efecto adverso significativo sobre los órganos reproductivos y la coagulación procesos. La búsqueda de este (SERM). Estos agentes pueden proporcionar los efectos beneficiosos de la terapia de reemplazo de estrógeno sin algunos de sus efectos secundarios molestos o potencialmente graves. Los moduladores selectivos del receptor estrogénico Ir a la sección + El raloxifeno (Evista) tiene la capacidad de unirse a y activar el receptor de estrógeno mientras que exhiben efectos específicos de tejido distinto de estradiol.9 Como resultado, el raloxifeno es el primero de una serie de benzotiofeno de antiestrógenos que ser etiquetado como un SERM. (Droloxifine, idoxifeno y toremifeno son agentes SERM similares, pero todavía se consideran experimentales.) El raloxifeno ha sido desarrollado específicamente para mantener la actividad estrogénica benéfico sobre los huesos y los lípidos y la actividad anti-estrogénica sobre el tejido del endometrio y de mama. En diciembre de 1997, la Food and Drug Administration de EE. UU. (FDA) etiquetada raloxifeno para la prevención de la osteoporosis. Aunque el mecanismo exacto de acción de raloxifeno y otros compuestos similares aún no se ha determinado, se ha planteado la hipótesis de que estos agentes funcionan mediante la inducción de cambios conformacionales en el receptor de estrógeno, lo que resulta en la expresión diferencial de genes específicos regulados por estrógenos en diferentes tissues.10 la activación del receptor de estrógenos por estos compuestos puede implicar múltiples vías moleculares que pueden resultar en la expresión de genes de receptors.11 ligando, tejidos y / o el gen específico de Debido SERMs son capaces de inducir cambios específicos en el receptor de estrógeno, que no es sorprendente que pueden mediar la actividad farmacológica específica a través de sus propiedades agonistas o antagonistas únicas. Por ejemplo, las propiedades agonistas de raloxifeno sobre el tejido óseo se ha demostrado recientemente por la activación específica del crecimiento transformante humano gen del factor-3, que es un importante regulador de remodeling.12 hueso farmacocinética Ir a la sección + Los parámetros farmacocinéticos de raloxifeno se han evaluado en estudios de farmacología clínica y ensayos clínicos convencionales seleccionados involucran 1.570 posmenopáusica mujeres.11 El raloxifeno se absorbe rápidamente tras la administración oral y su biodisponibilidad absoluta es del 2 por ciento. Aunque el fármaco puede administrarse sin tener en cuenta los alimentos, el consumo de comidas ricas en grasas puede aumentar su biodisponibilidad sistémica; sin embargo, este efecto no se considera que dar lugar a cambios clínicamente significativos en la exposición sistémica. El raloxifeno sufre un extenso biotransformación sistémica, pero no parece ser metabolizado por la vía del citocromo P450. Interacciones clínicamente significativas son poco probable que ocurra con medicamentos normalmente eliminan por esta vía. El raloxifeno tiene una media de eliminación plasmática de vida de aproximadamente 27 horas. Esta eliminación prolongada vida media se ha atribuido a metabolismo sistémico reversible de la droga y cycling.11 enterohepática significativa A pesar de que el raloxifeno y sus metabolitos se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas (más del 95 por ciento), los estudios in vitro han arrojado ninguna evidencia de que el raloxifeno interactúa con la unión de otras drogas alta afinidad por proteínas. No obstante, se debe tener precaución cuando se combina con raloxifeno drogas alta afinidad por proteínas. Los estudios de dosis única muestran que la co-administración de raloxifeno y la warfarina (Coumadin) puede causar una disminución del 10 por ciento en los tiempos de protrombina. Por lo tanto, los pacientes que reciben estos dos fármacos deben tener sus tiempos de protrombina comprobarse con frecuencia hasta un nivel adecuado de anticoagulación ha sido achieved.11 Con la excepción de unión significativa que puede ocurrir con colestiramina (Questran), en la que la absorción de raloxifeno se puede disminuir en un 60 por ciento, poca o ninguna información disponible sobre las interacciones entre medicamentos importantes con este SERM. ajuste de la dosis no son necesarios en pacientes con insuficiencia renal debido a raloxifeno se elimina principalmente en las heces y sólo cantidades insignificantes aparece en la orina. La seguridad y eficacia de raloxifeno no han sido evaluadas adecuadamente en pacientes con insuficiencia hepática. Efectos sobre Bone Ir a la sección + El etiquetado de la FDA de raloxifeno para la prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas se basó originalmente en los resultados de tres ensayos aleatorizados grandes, controlados con placebo realizados a lo largo de 24 meses período11 Sólo los resultados del ensayo europeo han sido published.13 En este ensayo, 601 mujeres fueron asignadas al azar para recibir raloxifeno, en una dosis de 30, 60 o 150 mg por día, o placebo. Los candidatos elegibles debían tener entre 45 y 60 años de edad y dentro de dos a ocho años de la menopausia. Todos los participantes también recibieron 400 a 600 mg por día de la administración de suplementos de calcio elemental. A los 24 meses, las mujeres que tomaban raloxifeno tuvieron aumentos significativos en la densidad mineral ósea (DMO) en la columna lumbar, cadera total, cuello femoral y corporal total, en comparación con las mujeres que recibieron placebo (P 0,03 para todas las dosis de raloxifeno) . Por ejemplo, en las mujeres que recibieron 60 mg de raloxifeno por día, el incremento medio en la DMO de la línea de base fue de 1,6 por ciento para la columna lumbar, un 1,6 por ciento para el total de cadera, un 1,2 por ciento para el cuello femoral y 1.4 por ciento para el total del cuerpo .13 Los dos ensayos no publicados, que incluyeron un total de 1.263 mujeres (619 que tenía la histerectomía sufrida y 544 que eran post-menopáusicas) reportaron hallazgos relacionados con el efecto del raloxifeno en la densidad mineral ósea que fueron consistentes con los de la trial.11 publicada Comparación histórica sugiere que el raloxifeno tiene efectos menos favorables sobre la DMO que la terapia de reemplazo hormonal y alendronato (Fosamax) 0,14 16 Por ejemplo, la dosis marcada con FDA de 60 mg por día de raloxifeno en realidad puede haber un medio tan eficaz como terapia de reemplazo de estrógenos en el aumento DMO de la columna lumbar en mujeres posmenopáusicas. También se han evaluado los efectos a corto plazo del raloxifeno en marcadores de recambio óseo. En un estudio de ocho semanas, 251 mujeres posmenopáusicas sanas fueron asignados aleatoriamente para recibir 200 o 600 mg al día de raloxifeno, 0.625 mg por día de estrógenos conjugados o marcadores de recambio óseo placebo.17, como el nivel de fosfatasa alcalina en suero, suero nivel de osteocalcina y la excreción urinaria de calcio, se encontraron para ser disminuido de manera similar tanto en el raloxifeno y los grupos de estrógeno. Estos resultados parecen ser apoyada por los resultados del estudio europeo publicado recientemente, 13 en el que el raloxifeno disminuyó marcadores de recambio óseo a niveles similares a los encontrados en las mujeres premenopáusicas. Los estudios han remodelado óseo en comparación raloxifeno (60 mg diarios) con la terapia de reemplazo hormonal (0,625 mg de estrógenos conjugados por día y 5 mg de medroxiprogesterona durante las dos primeras semanas de cada mes) determinada durante un período de 31 semanas para las mujeres posmenopáusicas. Cada terapia produce un cambio positivo significativo en el equilibrio del calcio a las cuatro semanas y de nuevo a 31 weeks.18 Efectos sobre los lípidos Ir a la sección + El raloxifeno también parece tener un efecto favorable sobre los parámetros de lípidos en las mujeres posmenopáusicas. En el estudio europeo publicado 13 de tratamiento con raloxifeno en una dosis de 30, 60 o 150 mg por día resultó en una disminución significativa en las concentraciones séricas de lipoproteína de baja densidad total y colesterol (LDL) en un período de 24 meses (P 0,05 frente a placebo). Estas disminuciones fueron evidentes durante los tres primeros meses de tratamiento y se mantuvieron a partir de entonces. Notablemente, ninguno de los grupos de tratamiento mostraron ningún cambio en las concentraciones séricas de colesterol lipoproteína de alta densidad (HDL) y los triglicéridos. El efecto de raloxifeno en los niveles de lípidos en suero también se evaluó en 390 mujeres19 posmenopáusicas sanas En este estudio, el raloxifeno (60 y 120 mg por día) se comparó con la terapia de reemplazo hormonal (0.625 mg por día de estrógenos conjugados y 2,5 mg por día de medroxiprogesterona administra de forma continua) y el placebo. Las evaluaciones fueron realizadas al inicio del estudio, tres meses y seis meses. Durante el período de estudio de seis meses, las dos dosis de raloxifeno bajaron los niveles séricos de colesterol LDL en un 12 por ciento en comparación con el placebo (p = 0,001). Este hallazgo fue similar a la reducción del 14 por ciento que se produjo con la hormona continua terapia.13 reemplazo Como con el ensayo anterior, 13 los niveles séricos de colesterol HDL no se vio afectado por el uso de raloxifeno, pero aumentó en un 10 por ciento con el uso de reemplazo hormonal therapy.19 Los niveles de triglicéridos también se vieron afectados por el uso de raloxifeno, pero aumentó en un 20 por ciento con el uso de la terapia de reemplazo hormonal (p = 0,001) .19 El nivel de colesterol HDL es considerado un fuerte predictor inverso de la enfermedad cardiovascular en mujeres.20 Por lo tanto, la ausencia de un aumento en los niveles de colesterol HDL en suero aumenta la preocupación de que el raloxifeno puede no ser tan eficaz como la de sustitución de estrógenos en la prevención de la enfermedad cardiovascular. Aunque los resultados de estudios en animales son difíciles de generalizar a los seres humanos, los datos recientes en animales también han expresado su preocupación de que el raloxifeno no puede prevenir la progresión de la arteria coronaria disease.21 Debido a que no se han realizado estudios a largo plazo, es imposible determinar si la pequeños efectos sobre los lípidos producidos por el raloxifeno se correlacionan con un menor grado de actividad cardioprotectora en comparación con la terapia de reemplazo hormonal. Efectos en el útero Ir a la sección + Una ventaja particular de raloxifeno sobre la terapia de reemplazo hormonal es su aparente falta de efectos proliferativos sobre el tejido endometrial. Los datos de estudios en animales y en humanos demostrado que el raloxifeno tiene efectos mínimos sobre el útero y no causa cambios significativos en el aspecto histológico del endometrio. Dos estudios de seis meses con un total de 969 mujeres posmenopáusicas mostró que el grosor endometrial no fue diferente entre las mujeres que recibieron raloxifeno (30 a 150 mg por día) y los que recibieron placebo.22 Otro estudio a corto plazo de las mujeres sanas posmenopáusicas encontró que el raloxifeno (200 a 600 mg por día dado más de ocho semanas) no indujo la proliferación endometrial medida por biopsies.23 endometrio En comparación, el 77 por ciento de las mujeres que recibieron estrógenos sin oposición (0.625 mg por día de estrógeno conjugado) tenía moderada a marcada proliferación estrogénica de tejido endometrial. Las mujeres que recibieron estrógenos conjugados también se observó a tener una incidencia mucho mayor de vaginitis que los que recibieron raloxifeno o placebo. Un ensayo canadiense reciente en 136 mujeres sanas posmenopáusicas comparó los efectos estimuladores sobre el útero de raloxifeno (150 mg por día) y la terapia de reemplazo hormonal continua (0.625 mg por día de estrógenos conjugados con 2,5 mg por día de medroxiprogesterona) 0,24 Después un período de 12 meses, las mujeres que recibieron la terapia de reemplazo de estrógeno experimentó cambios significativos en el grosor endometrial y el volumen uterino. Por el contrario, las mujeres que fueron tratadas con raloxifeno no mostraron cambios en cualquiera parameter.25 Los ensayos adicionales a corto plazo parecen apoyar la opinión de que el raloxifeno puede no producir stimulation.13 endometrio. 17 A pesar de estas observaciones a corto plazo parecen prometedores, no está claro si el raloxifeno proporciona protección a largo plazo contra el cáncer de endometrio. Efectos adversos Ir a la sección + Debido a la reciente etiquetado y el uso generalizado limitado de raloxifeno, hay poca información disponible sobre sus efectos secundarios. A pesar de que la mayoría de los datos sobre los eventos adversos se derivan de un número limitado de ensayos clínicos, parece que el raloxifeno es bien tolerado. La mayoría de los efectos adversos reportados han sido leves. Un análisis conjunto de los datos mostró que el uso de raloxifeno tuvo que ser interrumpido en un 11,4 por ciento de las mujeres (n = 581) en comparación con el 12.2 por ciento de las mujeres que recibieron placebo (n = 584) .11 Comúnmente reportados eventos adversos experimentados por las mujeres tratadas con raloxifeno han incluido los sofocos (24,6 por ciento frente al 18,3 por ciento para el placebo) y calambres en las piernas (5,9 por ciento frente al 1,9 por ciento para el placebo) .11 Una comparación de los eventos adversos reportados con raloxifeno (60 mg por día) y estrógenos (estrógenos conjugados y medroxiprogesterona cíclico o continuo) demostraron que los sofocos se produjeron con más frecuencia en las mujeres tratadas con raloxifeno que en los tratados con estrógenos (28,7 por ciento para el raloxifeno, un 5,9 por ciento para la terapia de reemplazo hormonal cíclica y 3,1 por ciento para el combinado continuo Terapia de reemplazamiento de hormonas). Sin embargo, en comparación con la terapia de reemplazo hormonal o bien cíclica o continua, el raloxifeno no causó hemorragia uterina significativa o de mama tenderness.11 Otros ensayos parecen apoyar la alta incidencia de sofocos y la falta de sensibilidad de los senos significativo producido por raloxifene.13. 17 eventos tromboembólicos (riesgo relativo no se indica) como la trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y trombosis venosa de la retina se han reportado con tratamiento con raloxifeno, y es más probable que ocurra durante los primeros cuatro meses de treatment.11 Debido a este problema potencial, el raloxifeno no debe ser utilizado en mujeres con enfermedad tromboembólica venosa activo o un historial de tal enfermedad. El raloxifeno también debe evitarse en mujeres embarazadas y mujeres con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a la drug.11 Los datos de un ensayo a corto plazo (tres años) mostraron que el raloxifeno no puede aumentar el riesgo de mama cancer.26 ensayos adicionales actualmente se están realizando para examinar los efectos protectores aparentes de raloxifeno contra el cáncer de mama. Opciones terapéuticas Ir a la sección + Varios agentes para la prevención y tratamiento de la osteoporosis ya están disponibles. El reto es seleccionar un régimen apropiado para maximizar los beneficios terapéuticos, mientras que la reducción de riesgos potenciales. Las ventajas y desventajas de los agentes disponibles actualmente están resumidos en la Tabla 1. Los beneficios clínicos potenciales y limitaciones de los agentes seleccionados se comparan en la Tabla 2. y los costes mensuales de varios regímenes para la osteoporosis se presentan en la Tabla 3. Efectos de algunos agentes aprobado para la prevención y tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica * El costo estimado para el farmacéutico basado en los precios promedio al por mayor (redondeado al dólar más cercano) para un mes de tratamiento con la dosis más baja de costumbre en el libro rojo. Montvale, N. J. Medical Economics Data, 1999. El costo para el paciente va a ser mayor, dependiendo sobre el precio de prescripción de llenado. Calcimar también se puede administrar cada dos días. * El costo estimado para el farmacéutico basado en los precios promedio al por mayor (redondeado al dólar más cercano) para un mes de tratamiento con la dosis más baja de costumbre en el libro rojo. Montvale, N. J. Medical Economics Data, 1999. El costo para el paciente va a ser mayor, dependiendo sobre el precio de prescripción de llenado. Calcimar también se puede administrar cada dos días. La terapia de reemplazo de estrógeno sigue siendo el tratamiento de elección para la mayoría de las mujeres posmenopáusicas debido a sus beneficios probados en la prevención de la pérdida ósea y contrarrestar el desarrollo de enfermedades del corazón. Cabe destacar, sin embargo, que la mayor parte de este tratamiento se basan en los datos derivados de estudios observacionales en lugar de ensayos aleatorios cegados y que los resultados se basan en los criterios de valoración intermedios, tales como cambios en los lípidos en lugar de rates.27 mortalidad real Aunque la terapia de reemplazo de estrógeno ofrece muchas ventajas terapéuticas, los beneficios se compensan con potenciales efectos secundarios indeseables, incluyendo el aumento del riesgo de cáncer de endometrio y, posiblemente, cáncer de mama. Debido a estos efectos secundarios y el riesgo de mal cumplimiento, que cometen las mujeres posmenopáusicas con terapia de reemplazo de estrógenos a largo plazo puede resultar difícil. El raloxifeno puede ser considerada como una alternativa eficaz para la prevención de la pérdida ósea postmenopáusica en mujeres que no quieren o no pueden tomar estrógeno. El fármaco parece tener un mejor perfil de efectos secundarios, pero menos efecto sobre la pérdida de hueso que la terapia de reemplazo de estrógeno tradicional. Por otra parte, sus beneficios a largo plazo en la prevención de enfermedades cardiovasculares y sus efectos aparentemente protectores contra el cáncer de mama son todavía desconocidos. Los factores adicionales de interés pueden ser la tendencia de raloxifeno a exacerbar los sofocos y aumentar el riesgo de eventos tromboembólicos. En algunas mujeres, la tolerancia puede ser un problema más importante que la eficacia en la determinación de la necesidad de una terapia a largo plazo para la prevención de la osteoporosis. En estas situaciones, el alendronato debe considerarse como una alternativa útil a ambos raloxifeno y la terapia de reemplazo de estrógeno. Aunque alendronato es eficaz en la prevención y tratamiento de la osteoporosis, que carece de los beneficios cardiovasculares importantes atribuye a menudo a la terapia de reemplazo de estrógenos. Su uso también puede estar limitado por un régimen de administración complicado y el riesgo asociado significativo de efectos secundarios gastroesofágico. A pesar de la disponibilidad de una nueva opción terapéutica para mujeres con osteoporosis, preguntas importantes sobre el raloxifeno siguen sin respuesta. Los beneficios clínicos a largo plazo del tratamiento con raloxifeno en la prevención de la pérdida ósea deben estar firmemente establecidos. Además de demostrar la seguridad y eficacia, será importante establecer los beneficios reales de raloxifeno en relación a la terapia de reemplazo de estrógenos, especialmente en relación con cardiovascular, sistema nervioso central y otras enfermedades. Aunque los estudios a largo plazo del raloxifeno no existen, las mujeres posmenopáusicas tienen ahora una opción terapéutica adicional a considerar al decidir sobre la terapia para la osteoporosis. Los autores JANINE SCOTT A., M. D. es un residente de medicina familiar en el Centro de Educación para la Salud del Área Regional de Duke / Sur, Fayetteville, Carolina del Norte Dr. Scott recibió su grado médico de la Universidad de la Escuela de Medicina de Connecticut, Farmington. Carlos C. da Cámara, Doctor en Farmacia. es profesor asistente de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Campbell, Buies Creek, Carolina del Norte Él también practica como un farmacéutico clínico de atención ambulatoria y sirve como director asistente del Departamento de Educación y Servicios La farmacoterapia en el Centro de Educación para la Salud del Área Regional de Duke / Sur. El Dr. da Camara recibió su título de doctor en Farmacia por la Facultad de Farmacia de Massachusetts, Boston, y completó una residencia de un año en la farmacoterapia general. J. ELIZABETH TEMPRANA, Doctor en Farmacia. es profesor clínico asistente en la Universidad de Carolina del Norte Escuela de Farmacia, Chapel Hill, y el director del Departamento de Educación y Servicios La farmacoterapia en el Centro de Educación de Salud de Duke / Regional del Sur, donde también ejerce como farmacéutico clínico en medicina interna. El Dr. temprano recibió su título de doctor en Farmacia por la Facultad de Farmacia de la Universidad Campbell y completó una residencia de la especialidad en medicina interna en la Universidad de Medicina de Carolina del Sur, Charleston. La correspondencia se dirigirá a Janine A. Scott, M. D. Familia Residencia de Medicina, de la zona de Duke / Southern Regional Health Education Center, 1601 Owen Dr. Fayetteville, NC 28304. Las reimpresiones no están disponibles de los autores. Referencias 1. Grady D, Rubin SM, Petitti DB, Fox CS, Negro D, Ettinger B, et al. La terapia hormonal para prevenir la enfermedad y prolongar la vida en las mujeres posmenopáusicas. Ann Intern Med. 1992; 117: 101637. 2. Grodstein F, Stampfer MJ, Colditz GA, Willet WC, Manson JE, Joffe M, et al. La terapia hormonal postmenopáusica y la mortalidad. N Engl J Med. 1997; 336: 176975. 3. Kawas C, Resnick S, Morrison A, Brookmeyer R, Corrada M, Zonderman A, et al. Un estudio prospectivo de la terapia de reemplazo de estrógeno y el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer: el Baltimore Longitudinal Study of Aging. Neurología. 1997; 48: 151 751: 654] 4. Grupo de Colaboración sobre Factores Hormonales en el Cáncer de Mama. El cáncer de mama y la terapia de reemplazo hormonal: reanálisis de colaboración de datos de 51 estudios epidemiológicos de 52,705 mujeres con cáncer de mama y 108,411 mujeres sin cáncer de mama. 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Ph. coordinador de esta serie, es presidente y director del programa de residencia del Departamento de Medicina Familiar en York (Pa.) del Hospital y profesor asociado clínico en medicina familiar y comunitaria en el Centro Médico Milton S. Hershey, Pennsylvania State University, Hershey, Pa. Copyright © 1999 por la Academia Americana de Médicos de Familia. Este contenido es propiedad de la AAFP. Una persona que está viendo en línea puede hacer una copia impresa del material y puede utilizar la que incluirá sólo para su referencia personal, no comercial. Este material no puede ser descargado de otro modo, copiar, imprimir, almacenar, transmitir o reproducido en cualquier medio, ya sea conocido o posteriormente inventó, con excepción de lo autorizado por escrito por la AAFP. Póngase en contacto con afpserv@aafp. org para cuestiones de derechos de autor y / o solicitudes de permiso. Esta página será removido de sus favoritos Enlaces. ¿Estás seguro?
