Lotrel 3

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Lotrel La incidencia de edema fue mayor en los pacientes tratados con monoterapia con amlodipina (5,1%) que en los pacientes tratados con Lotrel (2,1%) o placebo (2,2%). Otros efectos secundarios, consideradas posible o probablemente relacionadas con el fármaco del estudio que se ha producido en los ensayos controlados con placebo de Estados Unidos de los pacientes tratados con Lotrel o en la experiencia post fueron los siguientes: Cuerpo en general: astenia y fatiga. SNC: insomnio, nerviosismo, ansiedad, temblores y disminución de la libido. Dermatológicas: Flushing, sofocos, erupción cutánea, nódulos en la piel y dermatitis. Digestivo: La boca seca, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, y la esofagitis. Trastornos metabólicos y nutricionales: La hipopotasemia. Musculoesqueléticos: dolor de espalda, dolor musculoesquelético, calambres, y calambres musculares. Urogenital: Los problemas sexuales como la impotencia, y poliuria. Monoterapias de benazepril y amlodipino se han evaluado la seguridad en los ensayos clínicos en más de 6.000 y 11.000 pacientes, respectivamente. Las reacciones adversas observadas a las monoterapias en estos ensayos fueron similares a los observados en los ensayos de Lotrel. La experiencia posterior a la comercialización Debido a que estas reacciones son reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. En la experiencia post-comercialización con benazepril, se han notificado casos raros de síndrome de Stevens-Johnson, pancreatitis, anemia hemolítica, pénfigo, trombocitopenia, parestesia, disgeusia, síntomas ortostática e hipotensión, angina de pecho y arritmias, prurito, reacciones de fotosensibilidad, artralgia, artritis, mialgia , nitrógeno de urea en sangre (BUN) aumento, aumento de la creatinina sérica, insuficiencia renal, problemas de visión, agranulocitosis, neutropenia. informes poco frecuentes en asociación con el uso de amlodipino: hiperplasia gingival, taquicardia, ictericia y elevación de las enzimas hepáticas (en su mayoría consistentes con colestasis lo suficientemente graves como para requerir hospitalización), leucopenia, reacción alérgica, la hiperglucemia, disgeusia, hipoestesia, parestesia, síncope, neuropatía periférica, hipertonía, deficiencia visual, diplopía, hipotensión, vasculitis, la rinitis, la gastritis, la hiperhidrosis, prurito, decoloración de la piel, urticaria, eritema multiforme, espasmos musculares, artralgia, alteraciones de la micción, nocturia, la disfunción eréctil, malestar general, disminución o aumento de peso. Otras experiencias adversas potencialmente importantes atribuidas a otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de los canales de calcio incluyen: neumonía eosinofílica (inhibidores de la ECA) y la ginecomastia (BCC). Otros eventos con poca frecuencia reportados incluyen dolor en el pecho, extrasístoles ventriculares, la gota, neuritis, tinnitus, alopecia, infección del tracto respiratorio superior, palpitaciones y somnolencia. Interacciones con otros medicamentos Las interacciones fármaco / fármaco Simvastatina: La coadministración de simvastatina con amlodipino aumenta la exposición sistémica de simvastatina. Limitar la dosis de simvastatina en pacientes con amlodipino 20 mg al día. Inhibidores de CYP3A4: La administración conjunta con inhibidores de CYP3A resultados (moderados y fuertes) aumento de la exposición sistémica a la amlodipina y puede requerir reducción de la dosis. Monitorear los síntomas de hipotensión y edema cuando la amlodipina se administra conjuntamente con inhibidores del CYP3A4 para determinar la necesidad de ajustar la dosis. Los inductores de CYP3A4: No existe información disponible sobre los efectos cuantitativos de los inductores de CYP3A4 sobre amlodipino. La presión arterial debe controlarse cuando se coadministra amlodipino con inductores del CYP3A4. Suplementos de potasio y diuréticos ahorradores de potasio: El benazepril pueden atenuar la pérdida de potasio causada por los diuréticos tiazídicos. diuréticos ahorradores de potasio (espironolactona, amilorida, triamtereno, y otros) o suplementos de potasio pueden aumentar el riesgo de hiperpotasemia. Si está indicado el uso concomitante de estos agentes, el potasio sérico pacientes debe monitorizarse frecuentemente. Litio: Aumento de los niveles y síntomas de toxicidad por litio de litio en suero han sido reportados en pacientes tratados con inhibidores de la ECA durante el tratamiento con litio. Cuando se coadministra Lotrel y litio, se recomienda la monitorización frecuente de los niveles séricos de litio. Oro: reacciones nitritoides (síntomas incluyen enrojecimiento facial, náuseas, vómitos e hipotensión) se han notificado en raras ocasiones en pacientes en tratamiento con oro inyectable (aurotiomalato de sodio) y tratamiento con inhibidores de la ECA concomitante. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2 inhibidores): En pacientes ancianos, con disminución del volumen (incluidas las relativas a la terapia con diuréticos), o con la función renal comprometida, la administración simultánea de AINE, incluyendo selectiva inhibidores COX-2, con inhibidores de la ECA, incluyendo benazepril, pueden producir un deterioro de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda. Estos efectos son generalmente reversibles. Vigilar periódicamente la función renal en pacientes que reciben tratamiento con AINE y benazepril. El efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA, incluyendo benazepril, puede ser atenuada por los AINEs. Agentes antidiabéticos: En casos raros, los pacientes diabéticos tratados con un inhibidor de la ECA (incluyendo benazepril) de forma concomitante con insulina o antidiabéticos orales pueden desarrollar hipoglucemia. Por tanto, estos pacientes deben ser advertidos de la posibilidad de reacciones hipoglucémicas, y deben ser monitorizados. Mamíferos objetivo de rapamicina (mTOR Inhibidores): El riesgo de angioedema puede aumentar en los pacientes que recibieron la coadministración de inhibidores de la ECA y los inhibidores de mTOR (por ejemplo, temsirolimus, el sirolimus, everolimus). El bloqueo dual del sistema renina-angiotensina (RAS): Bloqueo dual del SRA con bloqueadores de los receptores de angiotensina, inhibidores de la ECA, o aliskiren se asocia con un mayor riesgo de hipotensión, hiperpotasemia, y los cambios en la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con monoterapia. La mayoría de los pacientes que recibieron la combinación de dos inhibidores de RAS no obtienen ningún beneficio adicional en comparación con la monoterapia. En general, evite el uso combinado de los inhibidores del SRA. Seguir de cerca la presión arterial, la función renal y electrolitos en pacientes en Lotrel y otros agentes que bloquean el SRA. No coadministrar con aliskiren Lotrel en pacientes con diabetes. Evitar el uso de aliskiren con Lotrel en pacientes con insuficiencia renal [tasa de filtración glomerular (TFG) 60 ml / min]. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS El embarazo Embarazo categoría D El uso de fármacos que actúan sobre los RAS durante el segundo y tercer trimestre del embarazo reduce la función renal fetal y aumenta fetal y la morbilidad neonatal y la muerte. oligohidramnios resultantes pueden estar asociados con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones del esqueleto. efectos adversos neonatales potenciales incluyen hipoplasia craneal, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y la muerte. Cuando se detecta el embarazo, deje de Lotrel tan pronto como sea posible. Estos resultados adversos se asocian generalmente con el uso de estos fármacos en el segundo y tercer trimestre del embarazo. La mayoría de los estudios epidemiológicos que examinan las anomalías fetales después de la exposición al uso antihipertensivo en el primer trimestre del embarazo tienen ya no se diferencian los medicamentos que afectan a la RAS de otros agentes antihipertensivos. El manejo adecuado de la hipertensión materna durante el embarazo es importante para optimizar los resultados tanto para la madre como para el feto. En el caso poco común de que no existe una alternativa adecuada a la terapia con fármacos que afectan a la RAS para un paciente en particular, informar a la madre del riesgo potencial para el feto. Realizar exámenes de ultrasonido de serie para evaluar el entorno intra-amniótica. Si se observa oligohidramnios, deje de Lotrel, salvo que se considere que salva vidas para la madre. Las pruebas fetales puede ser el caso, en la semana del embarazo. Los pacientes y los médicos deben ser conscientes, sin embargo, que pueden no aparecer hasta después de oligohidramnios el feto ha sufrido daños irreversibles. Observar de cerca los lactantes con antecedentes de exposición en el útero a Lotrel para la hipotensión, oliguria e hiperpotasemia [ver Uso en poblaciones específicas (8.4)]. Trabajo y entrega El efecto de Lotrel en el parto no ha sido estudiada. Las madres lactantes cantidades mínimas de benazepril sin cambios y de benazeprilato se excretan en la leche materna de mujeres lactantes tratados con benazepril, por lo que un niño recién nacido ingerir nada más que la leche materna recibiría menos del 0,1% de la dosis materna de benazepril y benazeprilato. No se sabe si amlodipino se excreta en la leche humana. La lactancia o la droga se debe interrumpir. uso pediátrico Los neonatos con antecedentes de exposición en el útero a Lotrel Si oliguria o hipotensión ocurre, la atención directa hacia el apoyo de la presión arterial y la perfusión renal. transfusiones de intercambio o de diálisis pueden ser necesarios como un medio de revertir la hipotensión y / o la sustitución de la función renal desordenada. Benazepril, que atraviesa la placenta, en teoría puede ser retirado de la circulación neonatal por estos medios; hay informes ocasionales de beneficiarse de estas maniobras, pero la experiencia es limitada. uso geriátrico En los pacientes geriátricos, la exposición a amlodipino se incrementa, por tanto, tener en cuenta las dosis iniciales más bajas de Lotrel [véase Farmacología Clínica (12.3)]. Del número total de pacientes que recibieron Lotrel en estudios clínicos de Estados Unidos de Lotrel, más del 19% eran mayores de 65 años o más, mientras que aproximadamente el 2% eran de 75 años o más. Las diferencias globales de eficacia y seguridad no se observaron entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes. La experiencia clínica no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes, pero mayor sensibilidad de algunos individuos mayores no puede ser descartado. Insuficiencia hepática La exposición a amlodipino aumenta en pacientes con insuficiencia hepática, por tanto, considerar el uso de dosis más bajas de Lotrel [véase Farmacología Clínica (12.3)]. Insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal grave exposición sistémica al benazepril se incrementa. La dosis recomendada de benazepril en este subgrupo es de 5 mg que no es una fuerza disponible con Lotrel. Lotrel no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave. No es necesario ajustar la dosis de Lotrel en pacientes con insuficiencia leve o moderada de la función renal [consulte Dosificación y administración (2.2), Advertencias y Precauciones (5.7) y Farmacología Clínica (12.3)]. SOBREDOSIS Se han reportado pocos casos de sobredosis con amlodipino humana. Un paciente se encontraba asintomático después de una ingesta de 250 mg; otra, que combina 70 mg de amlodipino con una gran cantidad desconocida de una benzodiazepina, desarrollaron shock refractario y murió. No se han reportado sobredosis humanos con cualquier combinación de amlodipina y benazepril. En informes aislados de sobredosis humanos con benazepril y otros inhibidores de la ECA, no existen informes de la muerte. Tratamiento: Los pacientes deben ser ingresados ​​en el hospital y, en general, debe gestionarse de una unidad de cuidados intensivos, con monitorización continua de la función cardíaca, la gasometría arterial y bioquímica de la sangre. medidas de apoyo de emergencia, tales como la ventilación artificial o estimulación cardiaca se deben instituir en su caso. En el caso de una sobredosis oral, potencialmente mortal, utilice inducción del vómito o lavado gástrico y / o carbón activado para eliminar el fármaco en el tracto gastrointestinal (si la presenta dentro de 1 hora después de la ingestión de Lotrel). Otras manifestaciones clínicas de la sobredosis deben tratarse sintomáticamente basan en métodos modernos de cuidados intensivos. Para obtener información actualizada sobre el tratamiento de la sobredosis, un buen recurso es su certificado Poison Center-Control Regional. Los números de teléfono de los centros de control de envenenamientos certificado se enumeran en el Physicians Desk Reference (PDR). En el manejo de la sobredosis, considere la posibilidad de sobredosis a múltiples fármacos, interacciones fármaco-fármaco, y la cinética de drogas inusuales en su paciente. El efecto más probable de sobredosis con Lotrel es la vasodilatación, con la consiguiente hipotensión y taquicardia. repleción simple de volumen central de fluido (posicionamiento Trendelenburg, la infusión de cristaloides) puede ser una terapia suficiente, pero puede ser necesaria agentes presores (norepinefrina o dopamina en dosis alta). Ida y vuelta brusca del tono vascular periférica, las sobredosis de otros bloqueadores de los canales de calcio de dihidropiridina veces han progresado a un edema pulmonar, y los pacientes deben ser monitorizados para detectar esta complicación. Los análisis de fluidos corporales para concentraciones de amlodipina, benazepril, o sus metabolitos no están ampliamente disponibles. Estos análisis son, en cualquier caso, no se sabe que son de valor en el tratamiento o pronóstico. están disponibles para sugerir maniobras fisiológicas (por ejemplo, las maniobras para cambiar el pH de la orina) que puedan acelerar la eliminación de amlodipina, benazepril, o sus metabolitos no los datos. El benazeprilato es sólo ligeramente dializable; intento de despeje de amlodipino por hemodiálisis o hemoperfusión no se ha informado, pero amlodipines alta proteína de unión hace poco probable que estas intervenciones serán de valor. La angiotensina II, presumiblemente, podría servir como un antagonista-antídoto específico al benazepril, pero la angiotensina II es esencialmente no está disponible fuera de los laboratorios de investigación dispersos. DESCRIPCIÓN Lotrel es una combinación de besilato de amlodipina e hidrocloruro de benazepril. clorhidrato de benazepril es un polvo cristalino blanco a blanquecino, soluble (mayor que 100 mg / ml) en agua, en etanol, y en metanol. Benazepril clorhidrato su fórmula estructural es: Su fórmula empírica es C 24 H 28 N 2 O 5 HCl, y su peso molecular es 460.96. Benazeprilato, el metabolito activo de benazepril, es un inhibidor nonsulfhydryl enzima convertidora de angiotensina (ACE). Benazepril se convierte en benazeprilato por escisión hepática del grupo éster. besilato de amlodipina es un pálido a blanco polvo cristalino de color amarillo, ligeramente soluble en agua y poco soluble en etanol. Su nombre químico es (R, S) 3 - etil - 5 - metil - 2 - (2 - aminoethoxymethyl) - 4 - (2 - clorofenil) - 1,4 - dihidro - 6 - metil - 3,5 - piridindicarboxilato bencenosulfonato; su fórmula estructural es: Su fórmula empírica es C 20 H 25 O 2 ClN 5 C 6 H 6 O 3 S, y su peso molecular es 567,1. besilato de amlodipina es la sal de besilato de amlodipino, un bloqueador del canal de calcio de dihidropiridina. cápsulas Lotrel se formulan en 6 concentraciones diferentes para la administración oral con una combinación de equivalente de besilato de amlodipina a 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de amlodipina, con 10 mg, 20 mg o 40 mg de hidrocloruro de benazepril proporcionar para las siguientes combinaciones disponibles: 2,5 / 10 mg, 5/10 mg, 5/20 mg, 5/40 mg, 10/20 mg y 10/40 mg. Los ingredientes inactivos de las cápsulas son fosfato de calcio, compuestos de celulosa, dióxido de silicio coloidal, crospovidona, gelatina, aceite de ricino hidrogenado (no presente en 5/40 mg o 10/40 fortalezas mg), óxidos de hierro, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, polisorbato 80, dióxido de silicio, lauril sulfato de sodio, almidón de sodio (patata) glicolato, almidón (de maíz), talco, y dióxido de titanio. FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mecanismo de acción El benazepril y benazeprilato inhibir la enzima convertidora de angiotensina (ACE) en seres humanos y en animales. ACE es una peptidil dipeptidasa que cataliza la conversión de angiotensina I al vasoconstrictor sustancia de la angiotensina II. La angiotensina II también estimula la secreción de aldosterona por la corteza adrenal. La inhibición de la ECA produce un descenso de la angiotensina II en plasma, lo que conduce a la disminución de la actividad de vasopresores y a la disminución de la secreción de aldosterona. Este último descenso puede resultar en un pequeño aumento de potasio en suero. Los pacientes hipertensos tratados con amlodipina y benazepril de hasta 56 semanas tuvieron elevaciones de potasio en suero hasta 0,2 mEq / L [véase Advertencias y precauciones (5.8)]. La eliminación de la angiotensina II retroalimentación negativa sobre la secreción de renina conduce a una mayor actividad de la renina plasmática. En estudios con animales, benazepril no tuvo ningún efecto inhibidor sobre la respuesta a vasopresor angiotensina II y no interfiere con los efectos hemodinámicos de los neurotransmisores acetilcolina autonómicas, epinefrina y norepinefrina. ACE es idéntica a la quininasa, una enzima que degrada la bradiquinina. Si el aumento de los niveles de bradiquinina, un potente péptido vasodepresor, juegan un papel en los efectos terapéuticos de Lotrel permanece por esclarecer. Si bien el mecanismo a través del cual benazepril reduce la presión arterial se cree que es principalmente la inhibición del sistema renina-angiotensina, benazepril tiene un efecto antihipertensivo incluso en pacientes con hipertensión con renina baja. Amlodipino es un antagonista de calcio de dihidropiridina (antagonista de iones de calcio o bloqueador del canal lento) que inhibe la afluencia transmembrana de iones de calcio en el músculo liso vascular y el músculo cardíaco. Los datos experimentales sugieren que amlodipino se une tanto a dihidropiridina y Dehidropiridina sitios de unión. Los procesos de contracción del músculo cardíaco y el músculo liso vascular dependen del movimiento de los iones de calcio extracelulares en estas células a través de canales de iones específicos. Amlodipino inhibe la afluencia de iones de calcio a través de las membranas celulares de forma selectiva, con un mayor efecto sobre las células del músculo liso vascular que en células del músculo cardíaco. efectos inotrópicos negativos pueden ser detectados in vitro pero tales efectos no se han visto en animales intactos a dosis terapéuticas. la concentración de calcio en suero no se ve afectada por amlodipino. Dentro de la gama de pH fisiológico, el amlodipino es un compuesto ionizado (pKa = 8,6), y su interacción cinética con el receptor de los canales de calcio se caracteriza por una tasa gradual de asociación y disociación con el sitio de unión del receptor, resultando en un inicio gradual del efecto. El amlodipino es un vasodilatador arterial periférica que actúa directamente sobre el músculo liso vascular para causar una reducción de la resistencia vascular periférica y la reducción de la presión arterial. farmacodinámica Las dosis únicas y múltiples de 10 mg o más de inhibición de la actividad causa benazepril plasma ACE por al menos 80% a 90% durante al menos 24 horas después de la dosificación. Para hasta 4 horas después de una dosis de 10 mg, respuestas presoras a la angiotensina I exógeno fueron inhibidas por 60% a 90%. La administración de benazepril a los pacientes con hipertensión leve a moderada en una reducción tanto en posición supina y de pie sobre la presión arterial a la misma medida, sin taquicardia compensatoria. hipotensión postural sintomática es poco frecuente, aunque puede ocurrir en pacientes que son la sal y / o volumen empobrecido [véase Advertencias y Precauciones (5.4)]. Los efectos antihipertensivos de benazepril no se apreciaron diferencias significativas en pacientes que reciben dietas de alto o bajo contenido de sodio. En voluntarios humanos normales, las dosis únicas de benazepril provocado un aumento en el flujo sanguíneo renal, pero no tuvo efecto en la tasa de filtración glomerular. Tras la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión, amlodipino produce una vasodilatación que resulta en una reducción de la presión arterial en posición supina y de pie. Estas disminuciones en la presión arterial no se acompañan de un cambio significativo en los niveles de frecuencia cardíaca o de catecolaminas en plasma con la administración crónica. Con la administración una vez al día crónica, la eficacia antihipertensivo se mantiene durante al menos 24 horas. Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con el efecto tanto en pacientes jóvenes como de edad avanzada. La magnitud de la reducción de la presión arterial con amlodipino también se correlaciona con la altura de elevación de tratamiento previo; por lo tanto, los individuos con hipertensión moderada (presión diastólica 105104 mmHg). sujetos normotensos no experimentaron ningún cambio clínicamente significativo de la presión arterial (+ 1 / -2 mm Hg). En pacientes hipertensos con función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipino dieron lugar a una disminución de la resistencia vascular renal y un aumento de la tasa de filtración glomerular y el flujo plasmático renal eficiente, sin modificar la tasa de filtración o la proteinuria. Al igual que con otros antagonistas del calcio, las mediciones hemodinámicas de la función cardiaca en reposo y durante el ejercicio (o marcha) en pacientes con función ventricular normal tratados con amlodipina en general han demostrado un pequeño aumento en el índice cardíaco y sin influencia significativa sobre la dP / dt o en ventricular izquierda la presión diastólica final o volumen. En estudios hemodinámicos, amlodipina no se ha asociado con un efecto inotrópico negativo cuando se administra en el intervalo de dosis terapéutica para animales intactos y los seres humanos, incluso cuando se coadministra con los bloqueadores beta a los seres humanos. Amlodipino no cambia la función del nódulo auriculoventricular o de conducción (AV) sinoauricular (SA) en animales intactos o los seres humanos. En los estudios clínicos en los que amlodipino se administró en combinación con betabloqueantes a pacientes con hipertensión o angina, no se observaron efectos adversos en los parámetros electrocardiográficos. Amlodipino ha demostrado efectos clínicos beneficiosos en los pacientes con angina estable crónica, angina vasoespástica y enfermedad arterial coronaria documentada angiográficamente. farmacocinética La tasa y grado de absorción de benazepril y amlodipino en Lotrel son los mismos que cuando se administra en forma de comprimidos individuales. La absorción de los comprimidos individuales no se ve influenciada por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal; No se han estudiado los efectos de los alimentos sobre la absorción de Lotrel. Absorción: Tras la administración oral de Lotrel, las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino se alcanzan en 6 a 12 horas. La biodisponibilidad absoluta se ha calculado entre el 64% y el 90%. Después de la administración oral de Lotrel, las concentraciones plasmáticas máximas de benazepril se alcanzan en 0,5 a 2 horas. La escisión del grupo éster (principalmente en el hígado) convierte benazepril a su metabolito activo, benazeprilato, que alcanza concentraciones plasmáticas máximas en 1,5 a 4 horas. El grado de absorción de benazepril es al menos 37%. La amlodipina y benazepril exhibición dosis farmacocinética proporcional entre el rango terapéutico de dosis de 2,5 y 10 mg y 10 y 20 mg, respectivamente. Distribución: El volumen de distribución aparente de amlodipino es de aproximadamente 21 l / kg. En estudios in vitro indican que aproximadamente el 93% de amlodipino circulante se une a proteínas plasmáticas en pacientes hipertensos. El volumen aparente de distribución de benazeprilato es de aproximadamente 0,7 l / kg. Aproximadamente el 93% de amlodipino circulante se une a proteínas plasmáticas, y la fracción unida de benazeprilato es ligeramente superior. Sobre la base de estudios in vitro, la concentración benazeprilatby. Metabolismo: El amlodipino es extensamente (aproximadamente un 90%) se metaboliza en el hígado a metabolitos inactivos. Benazepril se metaboliza extensamente para formar benazeprilato como el metabolito principal, que se produce por la hidrólisis enzimática, principalmente en el hígado. Dos metabolitos menores son los conjugados glucurónido acilo de benazepril y benazeprilato. Eliminación: La eliminación de amlodipino del plasma es bifásica, con una media de eliminación terminal vida de aproximadamente 30 a 50 horas. Los niveles plasmáticos en estado estacionario se alcanzan después de la dosificación una vez al día durante 7 a 8 días. El diez por ciento del fármaco inalterado y 60% de los metabolitos de amlodipino se excretan en la orina. eliminación efectiva semivida de amlodipino es de 2 días. Benazepril se elimina principalmente por el aclaramiento metabólico. Benazeprilato se elimina a través de los riñones y la bilis; excreción renal es la ruta principal en pacientes con función renal normal. En la orina, benazepril representa menos del 1% y benazeprilato por alrededor de 20% de una dosis oral. Eliminación de benazeprilato es bifásica, con una semivida inicial de aproximadamente 3 horas y una semivida de eliminación de aproximadamente 22 horas. Benazeprilats eliminación efectiva vida media es de 10 a 11 horas, mientras que la de amlodipino es aproximadamente 2 días, por lo que se alcanzan los niveles de estado estacionario de los 2 componentes después de una semana de la dosificación una vez al día. Los pacientes geriátricos: No se han realizado estudios clínicos específicos para comprender el impacto de la edad sobre la farmacocinética de amlodipino y benazepril como combinación de dosis fija. Como componente individual amlodipino se metaboliza extensamente en el hígado. En los ancianos, el aclaramiento de amlodipino se reduce con el consiguiente aumento en los niveles plasmáticos máximos, la semivida de eliminación y la curva área-bajo-la-concentración plasmática [ver Uso en poblaciones específicas (8.5)]. Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática presentan una disminución del aclaramiento de amlodipino con el consiguiente aumento del AUC de aproximadamente 40 a 60%.Pharmacokinetics de benazepril no está influenciada significativamente por una insuficiencia hepática [consulte Uso en poblaciones específicas (8.6)]. Insuficiencia renal: La disposición de benazepril y benazeprilato en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina mayor de 30 ml / min) es similar al de los pacientes con función renal normal. En pacientes con CrCl de menos de o igual a 30 ml / min, pico benazeprilato niveles y el aumento de la vida media efectiva, resultando en exposiciones sistémicas altas. Farmacocinética de amlodipino no se ve influenciada significativamente por la insuficiencia renal [véase Dosis y Administración (2.2), Uso en poblaciones específicas (8.7) y Advertencias y precauciones (5.7)]. Los datos in vitro en plasma humano indican que amlodipino no tiene efecto sobre la proteína de unión de la digoxina, fenitoína, warfarina, y la indometacina. Cimetidina: La administración conjunta de amlodipino con cimetidina no alteró la farmacocinética de amlodipino. El zumo de pomelo: La coadministración de 240 ml de zumo de pomelo con una dosis oral única de 10 mg de amlodipino en 20 voluntarios sanos no tuvo ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de amlodipino. Maalox (antiácido): La coadministración de la antiácido Maalox con una sola dosis de amlodipino no tuvo efecto significativo sobre la farmacocinética de amlodipino. Sildenafil: Una dosis de 100 mg única de sildenafilo en pacientes con hipertensión esencial no tuvo efecto sobre los parámetros farmacocinéticos de amlodipino. Cuando la amlodipina y el sildenafilo se utilizaron en combinación, cada agente ejerció de forma independiente su propio efecto reductor de la presión arterial. Atorvastatina: La coadministración de múltiples dosis de 10 mg de amlodipino con 80 mg de atorvastatina no produjo cambios significativos en los parámetros farmacocinéticos en estado estable de atorvastatina. Digoxina: La administración conjunta de amlodipino con digoxina no cambió los niveles de digoxina en suero o el aclaramiento renal de digoxina en voluntarios normales. El etanol (alcohol): dosis únicas y múltiples 10 mg de amlodipino no tuvo efecto significativo sobre la farmacocinética de etanol. Warfarina: La administración conjunta de amlodipino con warfarina no modificó el tiempo de protrombina warfarina respuesta. Simvastatina: La coadministración de dosis múltiples de 10 mg de amlodipino con 80 mg de simvastatina como resultado un aumento 77% en la exposición a la simvastatina en comparación con la simvastatina sola. Inhibidores del CYP3A: La administración conjunta de una dosis diaria de 180 mg de diltiazem con 5 mg de amlodipino en pacientes hipertensos de edad avanzada resultaron en un aumento del 60% en la exposición sistémica de amlodipino. La eritromicina coadministración en voluntarios sanos no cambió significativamente la exposición sistémica amlodipino. Sin embargo, inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, ritonavir) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de amlodipino en mayor medida. Las propiedades farmacocinéticas de benazepril no se ven afectados por la hidroclorotiazida, furosemida, clortalidona, digoxina, propranolol, atenolol, nifedipina, amlodipina, naproxeno, ácido acetilsalicílico, o cimetidina. Asimismo, la administración de benazepril no afecta sustancialmente a la farmacocinética de estos medicamentos. TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad No se han realizado estudios de carcinogenicidad y mutagenicidad con esta combinación. Sin embargo, se han realizado estos estudios con amlodipina y benazepril solo (ver a continuación). No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad se produjeron cuando el benazepril: amlodipino combinación se administra por vía oral a ratas de ambos sexos a dosis de hasta 15: 7,5 mg (benazepril: amlodipino) / kg / día, antes del apareamiento y durante la gestación. Benazepril: No se encontró evidencia de carcinogenicidad cuando benazepril se administró a ratas y ratones durante un máximo de 2 años a dosis de hasta 150 mg / kg / día. Cuando se compara sobre la base de la superficie corporal, esta dosis es de 18 y 9 veces (ratas y ratones, respectivamente) la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) (cálculos suponen un peso del paciente de 60 kg). No se detectó ninguna actividad mutagénica en la prueba de Ames en bacterias, en un ensayo in vitro de la mutación directa en células de mamífero en cultivo, o en una prueba de anomalía núcleo. A dosis de 50 a 500 mg / kg / día (6 a 60 veces la dosis humana máxima recomendada sobre una base de área de superficie corporal), benazepril no tuvo ningún efecto adverso en el rendimiento reproductivo de las ratas macho y hembra. Amlodipino: Las ratas y los ratones tratados con maleato de amlodipino en la dieta para un máximo de 2 años, a concentraciones calculadas para proporcionar niveles de dosis diarias de 0,5, 1,25 y 2,5 mg de amlodipino / kg / día, no mostró evidencia de un efecto carcinogénico de la droga . Para el ratón, la dosis más alta era, sobre una base de área de superficie corporal, similar a la dosis humana máxima recomendada de 10 mg de amlodipino / día. Para la rata, la dosis más alta era, sobre una base de área de superficie corporal, aproximadamente dos veces y media el DMRH. (Cálculos basados ​​en un paciente de 60 kg.) Los estudios de mutagenicidad realizados con maleato de amlodipino no revelaron efectos relacionados con las drogas, ya sea en el gen o cromosoma nivel. No hubo ningún efecto sobre la fertilidad de ratas tratadas por vía oral con maleato de amlodipino (machos durante 64 días y hembras durante 14 días antes del apareamiento) a dosis de hasta 10 mg de amlodipino / kg / día (aproximadamente 10 veces la dosis humana máxima recomendada de 10 mg / día en base a la superficie corporal). Toxicidad reproductiva Cuando las ratas recibieron benazepril: amlodipino a dosis comprendidas entre 5: 2,5 a 50:25 mg / kg / día, se observó distocia en una incidencia relacionada con la dosis creciente en todas las dosis probadas. Sobre una base de área de superficie corporal, la dosis de 2,5 mg / kg / día de amlodipino es 3,6 veces la dosis de amlodipino entregado cuando se administra la dosis máxima recomendada de Lotrel a una mujer de 50 kg. Del mismo modo, la dosis de 5 mg / kg / día de benazepril es aproximadamente el doble de la dosis de benazepril entregado cuando se administra la dosis máxima recomendada de Lotrel a una mujer de 50 kg. No se observaron efectos teratogénicos cuando benazepril y amlodipino se administró en combinación con las ratas embarazadas o conejos. Las ratas recibieron dosis de hasta 50:25 mg (benazepril: amlodipino) / kg / día (24 veces la dosis humana máxima recomendada sobre una base de área de superficie corporal, asumiendo una mujer de 50 kg). Los conejos recibieron dosis de hasta 1,5: 0,75 mg / kg / día (equivalente a la dosis máxima recomendada de Lotrel dado a una mujer de 50 kg). No se observaron efectos teratogénicos de benazepril se observaron en estudios de ratas embarazadas, ratones y conejos. Sobre una base de área de superficie corporal, las dosis máximas utilizadas en estos estudios fueron de 60 veces (en ratas), 9 veces (en ratones), y sobre equivalente a (en conejos) la DMRH (suponiendo una mujer de 50 kg). Amlodipino: No hay evidencia de teratogenicidad u otro embrión / se encontró toxicidad fetal cuando las ratas y conejas preñadas fueron tratadas por vía oral con maleato de amlodipino en dosis de hasta 10 mg de amlodipino / kg / día (respectivamente, 10 y 20 veces la dosis humana máxima recomendada de 10 mg amlodipino sobre una base de área de superficie corporal) durante sus respectivos períodos de mayor organogénesis. (Cálculos basados ​​en un peso del paciente de 60 kg.) Sin embargo, el tamaño de camada se redujo significativamente (en aproximadamente un 50%) y se aumentó considerablemente el número de muertes intrauterinas (aproximadamente 5 veces) en ratas que reciben el maleato de amlodipino en una dosis equivalente a 10 mg de amlodipino / kg / día durante 14 días antes y durante el apareamiento y la gestación. maleato de amlodipina se ha demostrado prolongar tanto el período de gestación y la duración del trabajo en ratas a esta dosis. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Amlodipino debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. ESTUDIOS CLÍNICOS Más de 950 pacientes recibieron Lotrel vez al día en 6 estudios doble ciego, controlados con placebo. El efecto antihipertensivo de una sola dosis persistió durante 24 horas, con reducciones máximas alcanzan 2 a 8 horas después de la dosificación. dosis vez al día de benazepril / amlodipino usando dosis benazepril de 10 a 20 mg de amlodipino y dosis de 2,5 a 10 mg disminución de la presión sentado (sistólica / diastólica) 24 horas después de la dosificación en aproximadamente 1013 mm Hg. En 2 estudios en pacientes no controlados adecuadamente con cualquiera de benazepril 40 mg sola (n = 329) o amlodipino 10 mg sola (n = 812) dosis una vez al día de Lotrel 10/40 mg redujo aún más la presión arterial sentado en comparación con la monoterapia respectiva solos . La terapia de combinación fue eficaz en los negros y no negros. Ambos componentes contribuyeron a la eficacia antihipertensiva en los no negros, pero prácticamente todo el efecto antihipertensivo de los negros podían atribuirse al componente amlodipino. Entre los pacientes no negros en los ensayos controlados con placebo que comparan Lotrel a los componentes individuales, los efectos de la combinación de la reducción de la presión arterial, se mostró a ser aditiva y, en algunos casos sinérgica. Durante el tratamiento prolongado, Lotrel, la reducción máxima de la presión arterial con cualquier dosis dada se consigue generalmente después de 1 a 2 semanas. Los efectos antihipertensivos de Lotrel han continuado durante el tratamiento durante al menos 1 año. La retirada brusca de Lotrel no se ha asociado con un aumento rápido de la presión arterial. PRESENTACIÓN / ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN Lotrel está disponible como cápsulas que contienen besilato de amlodipina equivalente a 2,5 mg, 5 mg, o 10 mg de amlodipina, con 10 mg, 20 mg, o 40 mg de hidrocloruro de benazepril que proporcionan para las siguientes combinaciones disponibles: 2,5 / 10 mg, 5/10 mg, 5/20 mg, 5/40 mg, 10/20 mg y 10/40 mg. Los 6 puntos fuertes son envasados ​​en frascos de 100 cápsulas. Las cápsulas están impresas con y código apropiado. Almacenamiento: Almacenar a 25F). [Véase USP controla la temperatura ambiente.] Proteger de la humedad. Distribuir en un contenedor bien cerrado (USP). INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTE Aconsejar al paciente que lea la etiqueta para el paciente aprobada por la FDA (Información del paciente). Las pacientes mujeres en edad fértil deben ser informadas sobre las consecuencias de la exposición a Lotrel durante el embarazo. Las opciones de tratamiento con las mujeres que planean quedar embarazadas. Los pacientes se les debe pedir que informe a sus médicos embarazos tan pronto como sea posible [véase Advertencias y precauciones (5.5)]. T2015-87 de mayo de el año 2015 Lotrel (bajo TREL) (Besilato de amlodipina / hidrocloruro de benazepril) Lea el prospecto de información del paciente antes de empezar a tomar Lotrel y cada vez que renueve su receta. Es posible que haya nueva información. Este folleto no reemplaza a hablar con su médico. Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. ¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre Lotrel? Lotrel puede causar daño o la muerte al bebé nonato. Hable con su médico acerca de otras formas de reducir la presión arterial si planea quedar embarazada. Si se queda embarazada mientras está tomando Lotrel, informe a su médico inmediatamente. Lotrel contiene 2 medicamentos de venta con receta que trabajan juntos para disminuir la presión arterial: besilato de amlodipino (el ingrediente activo que se encuentra en Norvasc t trabajó. Presión arterial alta (hipertensión). La presión arterial es la fuerza de la sangre en los vasos sanguíneos. Tiene la presión arterial alta cuando la fuerza es demasiado. Lotrel puede ayudar a que sus vasos sanguíneos se relajan por lo que su presión arterial es menor. Lotrel no ha sido estudiado en niños. ¿Quién no debe tomar Lotrel? Lotrel no tome si usted es alérgico a cualquiera de los ingredientes. Hay una lista completa al final de este prospecto. ¿Qué le debería decir a mi médico antes de tomar Lotrel? Informe a su médico acerca de todas sus condiciones médicas, incluyendo si: usted está embarazada o planea quedar embarazada. Ver usted está amamantando. Lotrel puede pasar a la leche. No te amamantar mientras está tomando Lotrel. usted tiene una enfermedad del corazón tiene problemas de hígado tiene problemas de riñón está a punto de someterse a una operación (incluyendo cirugía dental) o tratamiento de emergencia usted está sufriendo de varios episodios de vómito o diarrea usted está recibiendo tratamiento para la hiperpotasemia (exceso de potasio en la sangre) ya está tomando un diurético (un medicamento para aumentar la cantidad de orina) Mantenga una lista de sus medicamentos con usted, incluyendo vitaminas y remedios naturales o herbales, para demostrar a su médico o farmacéutico. Algunos de sus otros medicamentos y Lotrel se afectan entre sí, causando efectos secundarios graves. Informe a su médico acerca de todos sus medicamentos, en especial: Simvastatina (un medicamento utilizado para controlar el colesterol elevado) medicamentos para la presión arterial o insuficiencia cardíaca diuréticos, suplementos de potasio o sustitutos de la sal Litio (Eskalith) de potasio que contiene medicamentos, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio ciclosporina, un fármaco inmunosupresor utilizado en pacientes trasplantados para reducir el riesgo de rechazo de órganos indometacina y otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), medicamentos utilizados para aliviar el dolor y la inflamación insulina o antidiabéticos orales, medicamentos que ayudan a una persona con diabetes para controlar su nivel de glucosa (azúcar) en la sangre de oro para el tratamiento de la artritis reumatoide probenecid, un medicamento utilizado para tratar la gota y la hiperuricemia medicamentos utilizados para prevenir y tratar las infecciones fúngicas de la piel (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol) medicamentos utilizados para tratar las infecciones por VIH o SIDA (por ejemplo, ritonavir, indinavir) medicamentos utilizados para tratar infecciones bacterianas (por ejemplo, claritromicina) medicamentos utilizados en los receptores de trasplantes de órganos o para tratar algunos tipos de cáncer (por ejemplo, temsirolimus, el sirolimus, everolimus) Evitar el alcohol hasta que haya discutido el asunto con su médico. El alcohol puede hacer caer la presión arterial más y / o aumentar la posibilidad de mareos o desmayos. ¿Cómo tomo Lotrel? Lotrel tomar exactamente como su médico le indique. Tomar Lotrel al mismo tiempo cada día, con o sin alimentos. Si olvida una dosis, tómela tan pronto como lo recuerde. Si se trata de más de 12 horas, simplemente tome la siguiente dosis a la hora habitual. Su médico puede examinar problemas renales o comprobar su nivel de potasio en la sangre. Tumbarse si se siente débil o mareado. problemas de riñon. No la comparta con otras personas. Puede hacerles daño. PANTALLA PRINCIPAL PANTALLA PRINCIPAL PANTALLA PRINCIPAL PANTALLA PRINCIPAL PANTALLA PRINCIPAL PANTALLA PRINCIPAL